Der Bahnhof Ulm wurde am 1. Juni 1850 zusammen mit dem letzten Abschnitt der Südbahn von Biberach nach Ulm offiziell eröffnet. Am 29. Juni 1850 wurde die Bahnstrecke über die Schwäbische Alb zwischen Geislingen und Amstetten fertiggestellt, so dass die Württembergische Ostbahn, die über Göppingen nach Stuttgart fuhr, in Betrieb genommen werden konnte, so dass Durchgangszüge von Heilbronn nach Friedrichshafen fahren konnten. Damit wurde die erste Bahnstrecke quer durch Württemberg fertiggestellt. Der Aufstieg über die Geislinger Steige war damals ein technisches Meisterwerk und zog europaweit auf sich aufmerksam. Drei Züge fuhren täglich durch die drei Gleise des Bahnhofs in Richtung Stuttgart und Friedrichshafen. Die Fahrzeit zwischen Ulm und Stuttgart betrug vier Stunden und zwischen Ulm und Friedrichshafen drei Stunden und 15 Minuten. Das Vom Architekten Ludwig Friedrich Gaab entworfene Empfangsgebäude wurde im Dezember 1850 eröffnet.
Es bestand aus einem zweistöckigen Zentralgebäude, das an jedem Ende dreigeschossige Seitentürme hatte und im Erdgeschoss eine Eingangshalle, zwei Wartezimmer, ein Bahnhofsrestaurant, einen Gepäckraum, einen Raum für das Servicepersonal, einen Raum für den Portier und zwei Geldräume mit Vorräumen enthielt. Im Obergeschoss befanden sich Lagerräume und Wohnbereiche. Ashlar, Ziegel und zerkleinerter Stein wurden als Materialien verwendet. Zwei Eingangshallen zum Bahnhofsgebäude wurden 1851 errichtet. Ebenfalls gebaut wurden ein Rundhaus, ein Kutschenhaus, ein Güterschuppen, eine Wasserstation und mehrere andere Gebäude. Der Eisenbahntelegraph wurde am 16. April 1851 mit dem Bahnhof verbunden und der Bahnhof Ulm eröffnete am 9. Oktober 1851 einen Portierdienst.
Das Fresko-Secco-Gemälde am Ulmer Rathaus spiegelt Ulms große Bedeutung als Handelsstadt an der Donau wider. Ab 1670 fuhren Schiffe, sogenannte „Ordinari-Schiffe“, auf einem regulären Fahrplan von Ulm nach Wien. Thousends von Menschen aus dem ganzen Land kamen hierher, um ihre Reise nach Ungarn von Schwal, einer kleinen Insel in der Donau, von wo aus die Schiffe abhoben, zu beginnen. Mai 1946 wurde die Bahnhofstraße wieder für den Verkehr freigegeben, nachdem sie von Schutt befreit worden war. Im Sommerfahrplan 1946 wurde Ulm täglich von 60 Personenzügen bedient und ab dem 16. Juni 1946 verkehrten über die gesamte Strecke der Bahnstrecke Stuttgart–Ulm. Die Deutsche Reichsbahn baute von Oktober bis Dezember 1946 einen Schuppen, der als Bahnhofsrestaurant hinter dem provisorischen Schuppen diente, der als Bahnhofsgebäude auf dem Bahnhofsvorplatz diente. Hier wurden die Ziegel des kriegsgeschädigten Hotels Zum Russischen Hof als Baumaterial verwendet. 1947 plante die Stadt Ulm, den Bahnhof zu verlegen, scheiterte aber. Es gelang jedoch, die geplante Osterweiterung der Bahnanlagen durch die Reichsbahn zu verhindern. Im März 1947 wurde die Bahnhofhotel-Gaststätte, die in einem provisorischen Gebäude untergebracht war, als Ersatz für das zerstörte Bahnhofshotel eröffnet.
Im selben Monat wurde die mit einer Dampflokomotive betriebene Ulmer Schuttbahn zwischen der Innenstadt und Friedrichsau in Betrieb genommen und 1,2 Millionen Kubikmeter Schutt zu den Kläranlagen transportiert, bevor sie am 31. März 1955 stillgelegt wurde. Im April 1948 wurden die Ruinen des Allgemeinen Postamtes vom Bahnhofsvorplatz geräumt und bis zum 12. Dezember 1948 auf einer ungenutzten Ladestrecke ein Schuppen für das Postamt errichtet. Am 23. Mai 1949 wurde die 1877 fertiggestellte Bahnsteigbrücke abgerissen. Dieser war am Ende des Krieges beschädigt worden und war schwierig, aber immer noch passierbar. Ursprünglich sollte sie durch den Ausbau der Bahnsteigunterführung bis zur Schillerstraße auf der Westseite der Gleise ersetzt werden. Der Plan wurde zugunsten einer neuen Bahnsteigbrücke aufgegeben. Das Besondere am Migrationsmuster von Oberschwaben nach Ungarn ist, dass es nicht nur eine Welle von Deutschland nach Ungarn gab, sondern auch eine Rückwanderung in deutsche Regionen.